Сюжет «S.T.A.L.K.E.R.: Чистое Небо» переносит игроков за год до событий оригинальной игры S.T.A.L.K.E.R. в 2011 год.
Группа сталкеров впервые подобралась к самому сердцу Зоны - Чернобыльской АЭС, спровоцировав катаклизм, который едва не привел к катастрофе. Грандиозный Выброс аномальной энергии изменяет Зону. Проверенных и относительно безопасных дорог больше нет. Целые уровни пропадают в сполохах аномалий. Сталкеры и даже экспедиции гибнут или оказываются запертыми на пропавших территориях. Новые территории, о которых ничего не было известно со времени появления Зоны, появляются на карте Зоны. Зону продолжают сотрясать выбросы. Зона нестабильна. Аномальная активность максимальна.